(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210815234.6 (22)申请日 2022.07.08 (71)申请人 昆明医科大学 地址 650504 云南省昆明市呈贡区雨 花街 道办事处春融西路1 168号 (72)发明人 周宏宇　刘丹丹　卿晨　李来伟　 (74)专利代理 机构 沈阳飞扬灵睿知识产权代理 事务所(普通 合伙) 2125 5 专利代理师 靳玲 (51)Int.Cl. A61K 31/519(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 31/7048(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01)A61K 31/4745(2006.01) A61K 31/475(2006.01) (54)发明名称 替格瑞洛作为抗肿瘤化疗药的增效剂或耐 药逆转剂的应用 (57)摘要 本发明属于医药技术领域， 涉及替格瑞洛作 为PI3K激酶抑制剂， 以及作为抗肿瘤化疗药物的 增效剂或耐药逆转剂的应用， 还 涉及包含替格瑞 洛的抗肿瘤药物组合物。 替格瑞洛可有效抑制 PI3K激酶的四个亚型激酶活性， 其IC50值在2μ M‑6μM之间， 并且替格瑞洛 可明显抑制PI3 K下游 mTORC1和mTORC2信号通 路关键蛋白的磷 酸化。 替 格瑞洛可以提高某些抗肿瘤化疗药物对肿瘤细 胞的杀伤 性， 也能增加耐药肿瘤细胞对化疗药物 的敏感性， 逆转肿瘤多药耐药； 替格瑞洛可降低 化疗药物的使用剂量， 从而减少化疗 药物的毒副 作用。 替格瑞洛的最小有效剂量为50mg/kg。 本发 明的抗肿瘤药物组合物包含抗肿瘤化疗药物和 替格瑞洛， 所述抗肿瘤化疗药物与替格瑞洛的质 量比为： 1： 1.25 ‑1： 200。 权利要求书1页 说明书9页 附图1页 CN 115006402 A 2022.09.06 CN 115006402 A 1.替格瑞洛在制备PI3K酶抑制剂中的应用。 2.替格瑞洛在制备治疗或预防PI3K异常激活相关疾病的药物中的应用。 3.替格瑞洛作为 抗肿瘤化疗药物增效剂或 耐药逆转剂的应用。 4.如权利要求2所述的应用， 其特征在于， 所述的PI3K异常激活相关疾病为肿瘤或化疗 后复发的肿瘤。 5.如权利要求3或4所述的应用， 其特征在于， 所述的肿瘤为乳腺癌、 宫颈癌、 卵巢癌、 肺 癌、 白血病、 恶性淋巴瘤、 多发性骨髓瘤、 甲状腺癌、 鼻咽癌、 脑膜癌、 垂体瘤、 口腔癌、 颅咽管 瘤、 丘脑和脑干肿 瘤、 血管源性肿 瘤、 颅内转移瘤、 、 肝癌、 胃癌、 食管癌、 大肠癌、 直肠癌、 结 肠癌、 胰腺癌、 肾癌、 膀胱癌、 前列腺癌、 睾丸癌、 骨癌、 恶性黑色素瘤、 神经胶质瘤、 皮肤癌中 的任意一种或多种。 6.如权利要求1 ‑4中任何一项所述的应用， 其特征在于： 所述替格瑞洛为替格瑞洛或其 在药学上可接受的盐、 溶剂化物或可 水解酯类。 7.如权利要求3所述的应用， 其特征在于： 所述抗肿瘤化疗药物为阿霉素、 依托泊苷、 拓 扑替康、 长春瑞滨中的任意一种或者多种， 优选地， 所述的抗肿瘤化疗药物的浓度为 0.0025‑20μM， 增效剂的浓度为1.25 ‑10μM； 所述抗肿瘤化疗药物与增效剂的浓度比为： 1： 0.5‑1： 4000。 8.如权利 要求2或3所述的应用， 其特征在于： 所述的替格瑞洛的最小有效剂量为50mg/ kg。 9.一种药物组合物， 包含抗肿瘤化疗药物和增效剂， 其特征在于： 所述增效剂为替格瑞 洛， 所述抗肿瘤化疗药物为阿霉素、 依 托泊苷、 拓扑替康、 长春瑞滨中的任意一种或者多种， 优选地， 所述 抗肿瘤化疗药物与增效剂的质量比为： 1： 1.25 ‑1： 200。 10.权利要求9所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115006402 A 2替格瑞洛作 为抗肿瘤化疗药的增效剂或 耐药逆转剂的应用 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 涉及替格瑞洛作为PI3K激酶抑制剂， 以及作为抗肿瘤 化疗药物的增效剂或 耐药逆转剂的应用， 还涉及包 含替格瑞洛的抗肿瘤药物组合物。 背景技术 [0002]恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病， 目前临床使用的治疗药物多为化学治疗药 物。 化疗药物是指通过抑制肿瘤细胞的增殖、 浸润、 转移等， 直至最终杀灭肿瘤细胞的一类 药物。 由于化疗药物的选择性不强， 在杀灭肿瘤细胞的同时也会不可避免地损伤人体正常 的细胞， 从而出现药物的不良反应。 [0003]另外恶性肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药性是肿瘤化疗最主要的障碍之一。 肿 瘤多药耐药是指肿瘤细胞在接受化疗过程中， 一旦对某种化疗药物产生耐药性， 便同时对 其他结构上无关、 作用机制各异的药物均产生交叉耐药 的广谱耐药现象。 肿瘤多药耐药 的 产生是一个多机制联合作用的结果， 包括ABC转运子超家族成员的异常增多， 耐药基因的异 常表达， 细胞因子的辅助调节， 药物作用靶点下调 等。 其中， PI3K信号通路 的过度激活是肿 瘤细胞耐药的主要原因之一。 肿瘤患者的死亡， 在不同程度上受到耐药的影响， 因此， 克服 肿瘤细胞的化疗多 药耐药性， 提高抗肿瘤药物的疗效， 进而提高肿瘤患者生存率， 已成为肿 瘤治疗中亟 待解决的问题。 [0004]替格瑞洛化学名称为(1S,2S,3R,5S) ‑3‑[7‑[[(1R,2S) ‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙 基]氨基] ‑5‑丙硫基三唑并[4,5 ‑d]嘧啶‑3‑基]‑5‑(2‑羟乙氧基) ‑1,2‑环戊二醇， 英文名为 ticagrelor， CAS登录号为274693 ‑27‑5， 分子量为522.568， 分子式为C23H28F2N6O4S， 结构如 式I所示。 [0005] [0006]替格瑞洛是急性冠状动脉综合征及经皮冠状动脉介入治疗后需长期服用的一线 治疗药物， 该药物 通过可逆性与血小板表面P2Y12受体结合 从而发挥 抗血小板聚集作用。 替 格瑞洛作为PI3K酶抑制剂以及替格瑞洛作为抗肿瘤化学治疗药物的增效剂或耐药逆转剂 的应用国内外均未 见有报道。说　明　书 1/9 页 3 CN 115006402 A 3