(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210799848.X (22)申请日 2022.07.08 (71)申请人 桂林医学院 地址 541004 广西壮 族自治区桂林市临桂 区致远路1号 (72)发明人 苟峄　黄国锦　姚冬　莫碧文　 候丽霞　吴幼茹　 (74)专利代理 机构 桂林市华杰 专利商标事务所 有限责任公司 451 12 专利代理师 杨雪梅 (51)Int.Cl. C07F 1/08(2006.01) C07F 1/00(2006.01) A61K 9/06(2006.01) A61K 31/555(2006.01)A61K 47/34(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 二硫代氨基甲酯混价铜配合物及其热敏水 凝胶的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种二硫代氨基甲酯混价铜 配合物及其与聚氧乙烯聚氧丙烯醚三嵌段共聚 物Pluronic  F127组成的热敏水凝胶， 所述二硫 代氨基甲酯混价铜配合物化学式为[CuII 2(L)2 (Br)2CuI(Br)]， 其中L为( E)‑2‑(喹啉‑8‑基亚甲 基)肼碳二硫代甲酯。 本发明所述二硫代氨基甲 酯铜(I/II)配合物 ‑Pluronic  F127热敏水凝胶 通过瘤内注 射表现出良好的抑制肿瘤生长能力， 且具很低的系统毒性。 而且该热敏水凝胶可以起 到缓释作用， 延长药物作用时间， 减少给药次数， 具有广泛的应用前 景。 权利要求书1页 说明书7页 附图7页 CN 115141217 A 2022.10.04 CN 115141217 A 1.一种二硫代氨基甲酯混价铜配合物， 其特征在于： 所述铜配合物的化学式为[CuII 2 (L)2(Br)2CuI(Br)]， 其中L 为 (E)‑2‑(喹啉‑8‑基亚甲基)肼 碳二硫代甲酯； 铜配合物的结构式如下： 。 2.如权利要求1所述的二硫代氨基甲酯混价铜配合物的制备方法， 其特征在于： 按摩尔 比2:1， 将CuBr2加入到含有( E)‑2‑(喹啉‑8‑基亚甲基)肼碳二硫代甲酯的甲醇溶液中， 常温 搅拌1‑2小时； 然后， 常温静置、 析晶， 收集晶体， 即得到二硫代 氨基甲酯混价铜配合物。 3.如权利要求2所述的二硫代氨基甲酯混价铜配合物的制备方法， 其特征在于： 所述 (E)‑2‑(喹啉‑8‑基亚甲基)肼 碳二硫代甲酯与甲醇溶 液的配比为1  mmol:20 mmol。 4.如权利要求1所述的二硫代氨基甲酯混价铜配合物的用途， 其特征在于： 所述的二硫 代氨基甲酯混价铜配合物在制备抗癌药物中的应用。 5.一种二硫代氨基甲酯混价铜配合物热敏水凝胶的制备方法， 其特征在于： 将权利要 求1所述的二硫代氨基甲酯混价铜配合物的水溶液加入到聚氧乙烯聚氧丙烯醚三嵌段共聚 物Pluronic F127中， 0 ‑4℃条件下搅拌形成均匀混合溶 液， 当温度提高到 37℃得到水凝胶。 6.如权利要求5所述的二硫代氨基甲酯混价铜配合物热敏水凝胶的制备方法， 其特征 在于： Pluronic  F127的浓度为21% （w/w） ， 二硫代氨基甲酯混价铜 配合物的浓度为0.3  mg/ mL。 7.如权利要求5 ‑6任一项所述的制备方法制得的二硫代氨基甲酯混价铜配合物热敏水 凝胶的用途， 其特征在于： 所述的二硫代氨基甲酯混价铜配合物热敏水凝胶在制备抗癌药 物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115141217 A 2二硫代氨基 甲酯混价铜配合物及其热敏水凝胶的制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于制药领域， 具体涉及是一种二硫代氨基甲酯混价铜  (I/II) 配合物和 二代氨基甲酯混价铜  (I/II) 配合物‑Pluronic F127热敏水凝胶的制备 方法及其应用。 背景技术 [0002]具有R1R2C=N‑NH‑(C=S)‑SR3骨架的二硫代氨基甲酯 类衍生物由于其广泛的生物活 性， 例如抗病毒， 抗氧化剂， 和抗增殖 活性， 而受到了药物化学家的关注。 这些二硫代氨基甲 酯类衍生物配体不仅具有 软硫 （S） 还 具有硬氮 （N） 供体原子， 导致这些配体能够与多种金属 离子， 如Cu(II)、 Fe(III)和Co(II)， 配位形成具有有趣的理化和生物性性质的金属配合物。 铜元素作为生物体的基本必需元素参与如氧转运， 酶活性和能量代谢等许多关键的生理过 程。 有趣地， 铜元素还参与癌症的发展和进程， 在多种实体瘤中对Cu的需求比正常组织需要 更高。 因此， 设计和合成二硫代 氨基甲酯铜配合物作为 抗癌剂具有巨大的价 值。 [0003]另一方面， 金属基药物最常见的策略是系统给药， 如静脉注射。 不幸的是， 这种化 疗药物的给药途径可能会导致严重的副作用， 如靶向性性低， 系统毒性大。 此外， 从血液中 快速清除化疗药物会降低其抗癌作用。 将化疗药物局部递送至肿瘤， 尤其是无法手术的恶 性肿瘤， 是一种替代策略， 因为它直接将化疗药物递送至肿瘤， 并最大限度地减少药物对正 常器官和组织的非选择性分布。 然而， 肿瘤内注射亲水性抗癌药物并不是一个完美的解决 方案， 因为游离药物往往会通过系统循环迅速扩散到身体的其他部位， 而不是留在注射部 位。 温敏凝胶制剂作为递送载体则可以有效解决上述问题。 温敏凝胶制剂作为递送载体， 可 以起到缓释的作用， 延长药物作用时间， 进而具有减少给药次数和提高患者顺应性等优势。 具有无溶血性、 对皮肤无刺激性和毒性小的嵌段共聚物Pluronic  F127用作温敏凝胶基质 在药物制剂领域广泛应用。 发明内容 [0004]本发明针对现有多数金属基抗癌药物毒性大和靶向性低的问题， 合成了一种二硫 代氨基甲酯混价铜  (I/II) 配合物‑Pluronic  F127热敏水凝胶。 肿瘤内注射该热敏水凝胶 可以在肿瘤处有效形成凝胶、 起到缓释作用并改善抗癌作用。 [0005]本发明用冷溶法将 二硫代氨基甲酯混价铜配合物与Pluronic  F127制备呈混合凝 胶制剂， 制备方法简单， 所得二硫代氨基甲酯混价铜(I/II)配合物 ‑Pluronic  F127热敏水 凝胶能持续释放药物， 并改善抗癌作用。 [0006]实现本发明目的 的技术方案如下： 一种二硫代氨基甲酯混价铜  (I/II) 配合物， 它的化学式为[CuII 2(L)2(Br)2CuI (Br)]， 其中L为( E)‑2‑(喹啉‑8‑基亚甲基)肼碳二硫代甲酯； CuII金属与HL配体配位时， 脱去 氢变成阴离子， 所以化学式中用L表 示； 同时， 由于Br离子和HL配体的还原作用， 部 分过量的 CuII在溶液中还原为CuI， 并参与配位。 该二硫代 氨基甲酯铜  (I/II) 配合物的结构式如下：说　明　书 1/7 页 3 CN 115141217 A 3