(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210806755.5 (22)申请日 2022.07.08 (71)申请人 中国医学 科学院药用植物研究所 地址 100193 北京市海淀区马连洼北路151 号 (72)发明人 孙晓波　邢小燕　强伟杰　 (74)专利代理 机构 北京三聚阳光知识产权代理 有限公司 1 1250 专利代理师 李红团 (51)Int.Cl. A61K 39/395(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/715(2006.01) (54)发明名称 人参皂苷联合PD-1阻断剂在制备抗头颈鳞 癌药物中的应用 (57)摘要 本申请提供了人参皂苷联合PD ‑1阻断剂在 制备抗头颈鳞癌药物中的应用以及相应药物组 合物。 本申请中发现了人参皂苷Rg3及其代谢物 Rh2和PD‑1阻断剂联合使用可以增强PD ‑1阻断剂 对头颈鳞癌的抑制作用、 增强肿瘤组织中免疫细 胞浸润水平、 增强淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤作 用， 为头颈鳞癌的治疗提供了新的药物选择， 具 有广泛的医学应用前 景。 权利要求书1页 说明书5页 附图8页 CN 115300624 A 2022.11.08 CN 115300624 A 1.人参皂苷联合P D‑1阻断剂在制备抗头 颈鳞癌药物中的应用。 2.人参皂苷在制备增强P D‑1阻断剂治疗头 颈鳞癌的增效剂中的应用。 3.治疗头 颈鳞癌的药物组合物， 其中包 含人参皂苷和P D‑1阻断剂。 4.根据权利要求1 ‑3任一项所述的应用或者药物， 其中所述人参皂苷为人参皂苷Rh2或 者Rg3。 5.根据权利要求1 ‑4任一项所述的应用或者药物， 其中所述P D‑1阻断剂为 抗PD‑1抗体。 6.根据权利要求5所述的应用或者药物， 其中所述 抗PD‑1抗体为派姆单抗。 7.根据权利要求1 ‑6任一项所述的应用或者药物， 其中所述人参皂苷增 强PD‑1阻断剂 对头颈鳞癌的抑制作用。 8.根据权利要求1 ‑7任一项所述的应用或者药物， 其中所述人参皂苷增强肿瘤组织中 免疫细胞浸润水平。 9.根据权利要求1 ‑8任一项所述的应用或者药物， 其中所述人参皂苷和PD ‑1阻断剂增 强淋巴细胞对肿瘤 细胞的杀伤作用。 10.根据权利要求1 ‑9任一项所述的应用或者药物， 其中人参皂苷为口服剂型， PD ‑1阻 断剂为注射剂型。 11.根据权利要求10所述的应用或者药物， 所述药物中人参皂苷的临床剂量为1.5 ‑ 2.0mg/kg。 12.根据权利要求1 ‑11任一项所述的应用或者药物， 其中所述药物中还包含其他用于 治疗或辅助治疗头 颈鳞癌的药物。 13.根据权利要求12所述的应用或者药物， 其中所述用于治疗或辅助治疗头颈鳞癌的 药物为灵芝多糖和/或黄芪多糖。 14.根据权利要求1 ‑13任一项所述的应用或者药物， 其中所述药物中还包含药学上可 接受的赋 形剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115300624 A 2人参皂苷联合PD ‑1阻断剂在制备抗头颈鳞癌药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域中的头颈鳞癌治疗领域。 具体地， 本申请提供了人参皂 苷Rh2或者Rg3联合P D‑1阻断剂在制备治疗头 颈鳞癌药物中的应用。 背景技术： [0002]头颈部鳞状细胞癌(简称头颈鳞癌)是全球最常见的恶性肿瘤之一。 每年新发病例 超过65万， 死亡病例达33万， 具有死亡率高、 易复发等特点； 参见Bray  F,Ferlay  J, Soerjomataram  I,Siegel  RL,Torre  LA,Jemal  A.Global  cancer statistics  2018: GLOBOCAN  estimates  of incidence  and mortality  worldwide  for 36cancers  in  185countries.CA  Cancer J Clin.2018； 68:394 ‑424。 这是一种高侵袭性的异源 性疾病， 解 剖部位特殊、 类型复杂多样， 严重影响患者的外貌、 咀嚼、 嗅觉等基本生理功能和生活质量。 免疫疗法是通过恢复机体正常的免疫反应来促进免疫系统识别并清除肿瘤细胞 的一种治 疗方法， 被认为是治疗晚期或侵袭性癌症最有 前景的手段， 其中研究应用最为广泛的是PD ‑ 1阻断剂。 虽然免疫治疗可以显著改善头颈鳞癌患者的治疗效果， 但 客观应答率仅为20％左 右， 只有少 部分患者可以从中受益。 研究表明， 联合免疫治疗可显著提高肿瘤缓解率、 降低 疾病进展风险， 从而延长总生存期， 改善患者生活质量。 目前常见的联合免疫治疗方案包 括： PD‑1阻断剂与化疗联合、 PD ‑1阻断剂与放疗联合、 PD ‑1阻断剂与靶向药物联合、 PD ‑1阻 断剂与其 他免疫疗法联合。 [0003]研究表明以上联合免疫治疗方案虽然可以改善治疗效果， 但也往往导致比单药治 疗更严重的副作用。 PD ‑1阻断剂与化疗、 放疗、 靶向治疗、 免疫治疗联合用药时发生三级及 以上等级副作用的概率分别 为12.4％、 68.3％、 47.3％和35.9 ％， 最常见的副作用分别是： 吞咽困难(30.0％)、 贫血(45.4％)、 疲 劳(34.3％)和疲 劳(26.4％)； 参见Zhou  X,Yao Z,Bai  H,Duan J,Wang Z,Wang X,Zhang X,Xu J,Fei K,Zhang Z,Tan F,Xue Q,Gao S,et  al.Treatment ‑related adverse  events of PD‑1and PD‑L1 inhibitor ‑based  combination  therapies  in clinical  trials:a  systematic  review and meta‑ analysis.Lancet  Oncol.2021； 2 2(9):126 5‑1274。 [0004]中医药在调节机体免疫功能、 降低毒性作用等方面有一定优势， 有免疫调节作用 的中药具有与免疫疗法联合使用的良好潜质。 人参是五加科人参属 植物人参的干燥根， 是 具有调节免疫作用的代表性中药， 具有 大补元气、 复脉固脱、 补 脾益肺、 生津安神等功效。 作 为人参中最主要的活性成分， 人参皂苷在抗肿瘤和调节免疫方面被广泛研究。 人参皂苷可 在体内发生代谢转化， 其抗癌活性和生物利用度均有所增加。 有研究表明人参皂苷Rh2是 Rg3的主要代谢产物， 其口服生物利用度增加5倍， 含量增加50倍； 参见Yang,L.,Zou,H., Gao,Y.,Luo,J.,Xie,X.,Meng,W.,Zhou,H.,&Tan,Z.(2020) .Insights  into  gastrointestinal  microbiota ‑generated  ginsenoside  metabolites  and their  bioactivities.Drug  metabolism  reviews,52(1),125 –138； Zhao  C,Sun R,Cao B,et  al.An in vitro metabolic  system of gut flora and the metabolism  of 说　明　书 1/5 页 3 CN 115300624 A 3