(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221080452 2.1 (22)申请日 2022.07.08 (71)申请人 深圳市新樾生物科技有限公司 地址 518000 广东省深圳市龙华区观澜街 道新澜社区观光路1301-76号银星智 界二期1号楼 A1503 (72)发明人 陆小云　何询　项双　金锋　张章　 张水华　王杰　李振伟　涂正超　 熊峰　 (74)专利代理 机构 深圳壹舟知识产权代理事务 所(普通合伙) 44331 专利代理师 孔祥丹 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 35/04(2006.01) A61K 31/5025(2006.01) (54)发明名称 咪唑并哒嗪类衍 生物及其应用 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及一 种咪唑并哒嗪类衍生物及其应用。 本发明提供的 咪唑并哒嗪类衍生物具有如式( Ⅰ)所示的结构， 该咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、 氘代化 合物或其药学上可接受的盐或前药， 对TRK、 FLT3、 RET、 VEGFR2、 DDR1等激酶具有不同程度的 抑制作用， 尤其是对TRKs激酶有很强的抑制活 性， 并且对Ba/ F3‑TRKs稳定株的野生型及耐药型 细胞增殖有很强的抑制活性。 可以用于制备预防 或者治疗由TRK酪氨酸激酶介导的疾病的药物， 比如非小细胞肺癌、 乳腺癌、 结肠癌、 前列腺癌、 甲状腺癌、 恶性黑色素瘤、 神经母细胞瘤和乳腺 样分泌癌等。 权利要求书4页 说明书20页 附图2页 CN 114989176 A 2022.09.02 CN 114989176 A 1.一种具有如式( Ⅰ)所示结构的咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、 氘代化合物或 其药学上可接受的盐或前 药： 其中， L选自酰胺基、 脲基、 砜基、 亚硫酰基、 磺酰胺基中的一种， R1选自氢、 卤基、 氰基、 羟基、 烷基、 烷氧基、 卤代烷基中的一种， R2和R3各自独立地选自氢、 卤基、 氰基、 羟基、 烷基、 烷氧基、 卤代烷基、 烷基胺基、 取代或 未取代的杂环烷基、 取代或未 取代的杂芳基中的一种， R4选自氢、 R5取代或未取代的芳基、 R5取代或未取代的杂芳基中的一种， R5选自氢、 卤基、 氨基、 羟基、 氰基、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 环氧基、 羟烷基、 胺基中的至少一种。 2.根据权利要求1所述的咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、 氘代化合物或其药学 上可接受的盐或前药， 其特征在于， R1选自氢、 卤基、 氰基、 羟基、 C1‑C20烷基、 C1‑C20烷氧基、 C1‑C20卤代烷基中的一种； 和/或 R2选自氢、 卤基、 氰基、 羟基、 C1‑C20卤代烷基、 取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代 的杂芳基中的一种， 所述杂环烷基或所述杂芳基中的杂原子个数为 1‑3， 所述杂环烷基具有 5‑10元环结构， 所述杂环烷基中的杂原子为N、 O或S， 所述杂芳基具有5 ‑6元环结构， 所述杂 芳基中的杂原子为 N； 和/或 R3选自氢、 卤基、 氰基、 羟基、 C1‑C20烷基、 C1‑C20卤代烷基、 C1‑C20烷氧基、 取代或未取代的 杂环烷基、 取代或未取代的杂芳基中的一种， 所述杂环烷基或所述杂芳基中的杂原子个数 为1‑3， 所述杂原子为 N， 所述杂环烷基或所述杂芳基具有5 ‑10元环结构。 3.根据权利要求2所述的咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、 氘代化合物或其药学 上可接受的盐或前 药， 其特征在于， L选自酰胺或脲基； 和/或 R1选自氢、 卤基、 氰基、 羟基、 C1‑C4烷基、 C1‑C4烷氧基、 C1‑C4卤代烷基中的一种； 和/或 R2选自氢、 卤基、 氰基、 羟基、 C1‑C4卤代烷基、 取代或未取代的N ‑杂环烷基、 取代或未取 代的N‑杂芳基、‑(CH2)xR6中的至少一种， 所述N ‑杂环烷基和所述N ‑杂芳基具有5 ‑6元环结 构， x为1‑5的整数， R6为C1‑C5烷基取代或未取代的吗啉基、 吡咯烷基、 哌啶基或哌嗪基； 和/ 或 R3选自氢、 卤基、 氰基、 羟基、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 取代或未取代的N ‑杂环烷基、 取代 或未取代的N ‑杂芳基、‑(CH2)xR6中的至少一种， 所述N ‑杂环烷基和所述N ‑杂芳基具有5 ‑6元 环结构， x为1 ‑5的整数， R6为C1‑C5烷基取代或未取代的吗啉基、 吡咯烷基、 哌啶基或哌嗪基； 和/或 R4选自氢、 R5取代或未取代的苯基、 R5取代或未取代的吡啶基、 R5取代或未取代的吡唑基 中的一种， R5选自氢、 氨基、 羟基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 羟甲基、 羟乙基或 4.根据权利要求3所述的咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、 氘代化合物或其药学权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 114989176 A 2上可接受的盐或前 药， 其特征在于， L选自 和/或 R1选自氢、 氟、 氰基、 羟基、 甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 二 氟甲基、 二 氟乙基、 三氟甲基或 三氟乙基； 和/或 R2选自 氢 、 氯 、 氰 基 、 羟 基 、 二氟甲 基 、 二氟乙 基 、 三氟甲 基 、 三氟乙 基 、 各R8各自独立 地选自C1‑C4烷基； 和/或 R3选自氢、 卤基、 氰基、 羟基、 甲基、 乙基、 丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 三氟甲基、 三氟 乙基、 各R8各自独立 地选自C1‑C4烷基； 和/或 R4选自氢、 各R5各自独立地选自 氢、 氨基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 羟甲基、 羟乙基或 5.根据权利要求4所述的咪唑并哒嗪类衍生物或其立体异构体、 氘代化合物或其药学 上可接受的盐或前 药， 其特征在于， L选自 和/或 R1选自氢、 氟、 甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 二氟甲基、 二氟乙基、 三氟甲基或三氟乙基； 和/或 R2选自氢、 氯、 各R8各自独立 地选自甲基、 乙基或丙基； 和/或 R3选自氢、 卤基、 甲基、 乙基、 丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 三氟甲基、 三氟乙基、 各R8各自独立 地选自甲基、 乙基或丙基； 和/或权　利　要　求　书 2/4 页 3 CN 114989176 A 3