(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210802669.7 (22)申请日 2022.07.07 (71)申请人 武汉工程大 学 地址 430000 湖北省武汉市东湖新 技术开 发区光谷一路20 6号 (72)发明人 古双喜　龚智华　朱园园　江海鹏　 李陈宗　刘玉　黄云　兰鑫　 (74)专利代理 机构 北京轻创知识产权代理有限 公司 11212 专利代理师 孟鹏超 (51)Int.Cl. C07J 1/00(2006.01) A61P 5/30(2006.01) A61P 15/00(2006.01) A61P 15/12(2006.01)A61P 13/08(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/565(2006.01) A61K 9/08(2006.01) (54)发明名称 一种雌二醇磷酸酯及其盐的制备方法和应 用 (57)摘要 本发明属于制药技术领域， 具体涉及一种雌 二醇磷酸酯及其盐的制备方法和应用。 该制备方 法以雌二醇为原料， 三氯氧磷为磷酸酯化试剂， 在有机碱的存在下于有机溶剂中发生磷酸酯化 反应， 并经过水解反应得到雌二醇磷酸酯。 本发 明以雌二醇为起始原料， 碱性条件 下与三氯氧磷 反应生成雌二醇磷酰氯， 然后水解生成雌二醇磷 酸酯。 雌二 醇磷酸酯可与无机碱发生中和反应制 备得到雌二醇磷酸酯盐。 经测定雌二醇磷酸酯在 水中的溶解度为0.88mg/mL， 与原药在水中溶解 度不足0.01mg/mL相比， 溶解度提高了80倍以上。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 115304657 A 2022.11.08 CN 115304657 A 1.一种雌二醇磷酸酯的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 以雌二醇为原料， 三氯 氧磷为磷酸酯化试剂， 在有机碱的存在下于有机溶剂 中发生磷酸酯化反应， 并经过水解反 应得到雌二醇磷酸酯， 其反应式如下： 2.根据权利要求1所述的雌二醇磷酸酯的制备 方法， 包括有以下步骤： 1)将雌二醇溶于有机溶剂中， 加入有机碱作为缚酸剂， 然后缓慢滴加三氯氧磷， 反应得 到雌二醇磷酰氯 中间体； 2)向所述雌二醇磷酰氯中间体加水进行水解， 然后加入无机碱调节反应液至碱性， 然 后减压浓 缩除去大部分有机溶剂， 加酸 酸化得到雌二醇磷酸酯。 3.根据权利要求2所述的雌二醇磷酸酯的制备方法， 其特征在于： 步骤1中， 反应原料的 摩尔比为： 雌二醇:缚酸剂 :三氯氧磷＝1:1～10:1～10 。 4.根据权利要求2所述的雌二醇磷酸酯的制备方法， 其特征在于： 其特征在于： 步骤1) 中， 所述的有机溶剂为四氢呋喃、 乙腈、 氯仿、 二氯甲烷或1,2 ‑二氯乙烷中的任意一种或几 种溶剂的混合。 5.根据权利要求2所述的雌二醇磷酸酯的制备方法， 其特征在于： 步骤1)中， 所述的缚 酸剂为三乙胺、 吡啶、 N,N ‑二异丙基乙胺或4 ‑二甲氨基吡啶或四丁基溴化铵。 6.根据权利要求2所述的雌二醇磷酸酯的制备方法， 其特征在于： 步骤2)中， 所述的无 机碱为氢氧化钠、 碳 酸钠、 碳酸氢钠、 氢 氧化钾、 碳 酸钾、 碳酸氢钾或氢 氧化锂。 7.根据权利要求2至7任一所述的雌二醇磷酸酯的制备方法， 其特征在于： 步骤2)中， 所 述的酸为盐酸、 硫酸、 硝酸、 氢溴酸、 氢碘 酸。 8.一种雌二醇磷酸酯盐的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： 1)采用权利要求1至7任一所述的制备 方法制备 得到雌二醇磷酸酯； 2)将雌二醇磷酸酯与无机 碱发生中和反应， 即得雌二醇磷酸酯盐。 9.一种雌二醇磷酸酯类的应用， 其特征在于： 用于制备可溶性药剂 或注射液， 所述雌二 醇磷酸酯类为雌二醇磷酸酯或雌二醇磷酸酯盐。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115304657 A 2一种雌二醇 磷酸酯及其盐的制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于制药技术领域， 具体涉及一种雌二醇磷酸酯及其盐的制备方法和应 用。 背景技术 [0002]雌二醇(Estradiol， 结构式1)亦称雌素二醇和二羟基雌激素酮， 化学名为雌 甾‑1, 3,5(10)‑三烯‑3,17‑β‑二醇， 是一种雌激素类药物。 可用于治疗子宫功能性出血、 原发性闭 经、 更年期综合征和前列腺癌。 雌二醇能促进和调节女性性器官和 第二性征的正常生长， 促 进乳腺导管的成熟和生长、 定位。 [0003]雌二醇磷酸酯是一种磷酸酯化前体药物(结构式2)。 其设计方法是利用药物分子 中的游离羟基， 将其进 行磷酸酯化， 得到母体药物分子的磷酸酯化及其盐的衍生物， 以改善 母体药物的水溶性及药代动力学性质、 提高成药性。 这种磷酸酯化前体药物只提高母体化 合物的水溶性， 改善其药代动力学性质， 不改变母体化合物的药理性质、 不引入毒性药效 团， 且由于生物体内广泛存在 磷酸酯结构单元(如 磷酸化的蛋白质和腺苷等)及水解这种结 构单元的酶， 所以这种磷酸酯化方法从某种意义上看是内源性的。 因此， 雌二醇磷酸酯二钠 盐既可以克服雌二醇水 溶性太低的弊端， 又 可以同时保持雌二醇的生理 活性。 [0004] [0005]Spivey等公布了一种雌二醇磷酸酯的制备方法(Synlett,2015,26(7):98 5‑990)： 雌二醇在吡啶氮氧化物的催化下， 与o ‑XPCl发生磷酸酯化反应， 然后通过氢解(H2， Pd/C)或 用酸(例如HBr或AcOH)脱保护， 得到了相应的磷酸酯。 使用的磷酸化试剂合成较难， 并且不 是市售的， 而吡啶 ‑N‑氧化物的沸点高以除去， 给后处理增加了难度。 同时该路线还需要氢 解脱去保护基团， 增 加了反应步骤和合成 成本。 发明内容 [0006]本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术而提供一种成本低、 工艺简单、 收率高的雌二醇磷酸酯及其盐的制备方法和应用。 本发明 以雌二醇为起始原料， 碱性条件 下与三氯氧磷反应生成雌二醇磷酰氯， 然后水解生成雌二醇磷酸酯。 雌二醇磷酸酯可与无 机碱发生中和反应制备得到雌二醇磷酸酯盐。 经测定雌二醇磷酸酯在水中的溶解度为 0.88mg/mL， 与原药在水中溶解度不足0.01mg/mL相比， 溶解度提高了80倍以上。 [0007]本发明所提供的技 术方案如下：说　明　书 1/5 页 3 CN 115304657 A 3