(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210776849.2 (22)申请日 2022.07.04 (71)申请人 新乡学院 地址 453003 河南省新乡市红旗区金穗大 道191号 (72)发明人 杨晓娟　马国扬　邱振江　张乐　 史雯慧　 (74)专利代理 机构 新乡市平 原智汇知识产权代 理事务所(普通 合伙) 41139 专利代理师 路宽 (51)Int.Cl. C07D 215/38(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体及其制备方 法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合 体及其制备方法和应用， 其中喹啉二酮磺酰哌嗪 杂合体的结构式为： ， 本发明还 具体公开了该喹啉二酮磺酰哌嗪杂合 体的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。 本发明通过体外细胞毒抑制试验和NQO1活性测 试表明该喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体能用于制备 抗肿瘤药物， 具有良好的开发应用前景。 本发明 中喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体的合 成方法简单， 原 料廉价易得， 易于 工业化生产和临床转 化。 权利要求书1页 说明书3页 CN 115124464 A 2022.09.30 CN 115124464 A 1.一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体， 其特征在于该喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体的结构式如 式I所示： 。 2.一种权利要求1所述的喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体的制备方法， 其特征在于具体步骤 为： 步骤S1： 于0℃将丁基磺酰氯分批加入到哌嗪的二氯甲烷溶液中， 在此温度下搅拌反应 后， 用二氯甲烷稀释， 依次用碳酸氢钠、 饱和盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤、 浓缩得到化 合物II； 步骤S2： 将步骤S1得到的化合物II与6,7 ‑二氯喹啉 ‑5,8‑二酮溶于无水二氧六环中， 再 向反应体系中加入吡啶， 于 室温反应， 待反应完成后， 浓缩、 重新溶解于乙酸乙酯中， 依次用 碳酸氢钠、 饱和盐水洗涤， 无 水硫酸钠干燥， 过 滤、 浓缩、 纯化得到化 合物I； 合成过程中对应的反应方程式为： 。 3.根据权利要求2所述的喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体的制备方法， 其特征在于： 步骤S1中 所述丁基磺酰氯与哌嗪的投料摩尔比为 1:6， 步骤S2中所述化合物II与6,7 ‑二氯喹啉 ‑5,8‑ 二酮的投料摩尔比为1.2:1。 4.权利要求1所述的喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体在制备抗肿瘤药物中的应用。 5.根据权利 要求4所述的应用， 其特征在于： 所述抗肿瘤药物针对的肿瘤细胞为HepG2、 MCF‑7或A549中的一种或多种。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115124464 A 2一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于药物化学技术领域， 具体涉及 一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]针对肿瘤发病机制中的特定细胞信号转导通路、 激酶和蛋白进行抗肿瘤药物设计 有利于提高药物的药效和选择性。 近几年来， 随着分子生物学的发展， 肿瘤 靶向药物逐渐成 为肿瘤治疗的研究热点， 越来越多的靶向药物已被应用于临床的肿瘤治疗， 并获得了较好 的疗效以及安全性。 [0003]依赖还原 型辅酶I/II醌氧化还原酶1 （NQO1） 是真核细胞内普遍存在的一类黄素蛋 白酶， 它可以通过去电子还原反应参与体内多种醌类的代谢和醌类药物的生物激活过程。 NQO1在多种实体肿瘤细胞中的表达远高于正常细胞。 由于NQO1在肿瘤细胞的高表达及其生 物活化的特性， 它被认为是治疗多种肿瘤的潜在分子靶标。 以NQO1为靶点的生物还原药物 在肿瘤治疗中具有广阔的应用前 景。 [0004]喹啉二酮结构广泛存在于天然和活性化合物中。 近年来的研究表明， 许多含有喹 啉二酮结构单元的化合物如链霉黑素、 淡紫醌霉素、 炔氧基取代的5,8 ‑喹啉二酮类化合物、 2‑氨基‑2H‑[1,2,3]三唑[4,5 ‑g]喹啉‑4,9‑二酮衍生物、 白桦脂醇 ‑1,4‑醌杂合体和异噻氮 唑喹啉醌类化合物是有效的NQO1靶向抗肿瘤药物， 在肿瘤治疗中具有广泛的应用前景 （ J.  Med. Chem. 2018, 61, 6983−7003） 。 虽然喹啉二酮衍生物是一类有效的NQO1生物还原药 物， 但也有存在靶向性差和肿瘤活性偏弱的问题。 [0005]近年来， 在药效团或活性化合物之间进行合理的分子杂合， 其作为药物发现的新 策略受到合成化学和药物化学家极大的重视。 杂合体化合物一般具有比母体化合物更好的 亲和力和药理作用， 是发现具有新型化学实体药物的有效途径。 在药物化合物设计中， 磺酰 哌嗪作为优选结构， 其具有较高的水溶性和受体亲和 性， 将其引入到抗癌药物的药效结构 中， 能有效的增 加靶向能力和抗癌活性。 发明内容 [0006]本发明的目的在于提供了一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体， 本发明的另一目的在于 提供了所述喹啉二酮 磺酰哌嗪杂合体的合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用， 本发明 设计合成的喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体， 具有较高的NQO1靶向性和 体外抗肿瘤活性， 可作为 靶向NQO1的抗癌药物进一 步开发。 [0007]为了实现上述目的本发明采用如下技术方案， 一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体， 其 特征在于该喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体的结构式如式I所示：说　明　书 1/3 页 3 CN 115124464 A 3